جهش ژنی در اتیسم
جهش ژنی خطر اوتیسم را افزایش می دهد.
محققان در درک زمینه‌های ژنتیکی اختلال طیف اوتیسم گام‌های مهمی برداشته‌اند. با مطالعه موش‌های جهش یافته،تغییر چارچوب در ژن KMT2C، آنها اختلالات رفتاری و شناختی مشابه علائم ASD را مشاهده کردند. از طریق تجزیه و تحلیل‌های مولکولی گسترده، محققان افزایش غیرمنتظره‌ای در بیان ژن‌های مرتبط با خطر ASD به دلیل ناکافی بودن KMT2C کشف کردند که تأثیرات غیرمستقیم بر بیان ژن را نشان می‌دهد
قابل توجه است که درمان با داروی وافیدمستات در اصلاح این ناهنجاری‌ها امیدوارکننده بود و یک رویکرد درمانی بالقوه برای ASD و شرایط مشابه را پیشنهاد می‌کند. اختلال طیف اوتیسم (ASD) شرایط رشد عصبی را در بر می‌گیرد که در آن بیماران رفتارهای تکراری و انزوا اجتماعی از خود نشان می‌دهند .
علاوه بر این، مطالعات اخیر نشان داده که ژن‌های دخیل در اصلاح کروماتین و رونویسی ژن در پاتوژنز در ASD نقش دارند. در میان بسیاری از ژن‌های دخیل در این فرآیند، ژن KMT2C (لیزین متیل ترانسفراز 2c) که واحد کاتالیزوری کمپلکس متیل ترانسفراز H3K4 (هیستون H3 لیزین 4) را کد می‌کند، شناسایی شده است که با اوتیسم و سایر اختلالات رشد عصبی مرتبط است.
محققان مشاهده کردند که ژن‌های تغییر یافته مرتبط با خطر ASD در سلول‌های گلیال شعاعی تمایز نیافته غالب بودند. مطالعات قبلی نشان داده بود که ناکافی بودن هاپلو (شرایطی که در آن از دو نسخه ژن، تنها یکی از آنها فعال باقی می‌ماند) KMT2C یک عامل خطر برای ASD و سایر اختلالات رشد عصبی است. با این حال، مکانیسم مولکولی که از طریق آن جهش باعث از دست دادن عملکرد در KMT2C منجر به این شرایط می‌شود نامشخص است
سپس، آنها پروفایل‌های رونویسی و اپی ژنتیکی را برای درک اساس تغییرات مولکولی مشاهده‌شده در موش‌های جهش یافته انجام دادند. آنچه آنها کشف کردند قابل توجه بود: ژن‌های مرتبط با افزایش خطر ASD بیان بالاتری را در این موش‌های جهش یافته نشان دادند.
این تا حدودی غیرمنتظره بود. KMT2C واسطه متیلاسیون H3K4 است که تصور می‌شود بیان ژن را فعال می‌کند و در نتیجه انتظار می‌رفت ناکافی بودن KMT2C باعث کاهش بیان ژن‌های هدف شود. برای به دست آوردن بینش مکانیکی در مورد یافته‌های خود، محققان روش ایمونوفلوپیتاسیون کروماتین را انجام دادند، تکنیکی برای تعیین محل بر روی DNA که در آن پروتئین با آن تعامل دارد.
آنها همپوشانی بین KMT2C و ژن‌های بیان شده متفاوت را یافتند که بیان کاهش یافته را نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد ناکافی بودن KMT2C از طریق تأثیر غیرمستقیم بر بیان ژن منجر به تغییرات ترانویسی مرتبط با ASD می‌شود. علاوه بر این، برای شناسایی انواع سلول‌هایی که بیشتر در تغییرات پاتولوژیک مشاهده شده در موش‌های جهش یافته نقش دارند، محققان توالی RNA تک سلولی مغز موش‌های تازه متولد شده را انجام دادند. آنها مشاهده کردند که ژن‌های تغییر یافته مرتبط با خطر ASD در سلول‌های گلیال شعاعی تمایز نیافته غالب بودند.
با این حال، تغییر فاحشی در ترکیب سلولی مشاهده نشد، که به این معنی است که بی نظمی رونویسی تأثیر شدیدی بر سرنوشت سلولی ندارد. در نهایت، محققان اثرات وافیدمستات، یک مهارکننده نافذ مغزی LSD1 (هیستون دی‌متیلاز 1A مخصوص لیزین) را آزمایش کردند که می‌تواند ناهنجاری‌های متیلاسیون هیستون را بهبود بخشد.
آنها دریافتند که وافیدمستات نقایص اجتماعی را در موش‌های جهش یافته بهبود می‌بخشد و با تغییر سطح بیان ژن‌هایی که به طور متفاوت بیان می‌شوند به سطح بیان طبیعی آنها، یک اثر نجات استثنایی دارد. این یافته نشان داد که وافیدمستات یک داروی معتبر برای موش‌های جهش یافته است و به طور بالقوه می‌تواند به بازگرداندن حالت ترانسکریپتومیک طبیعی کمک کند.
چیزی که این کشف را متمایز می‌کند این است که این باور رایج را که ناتوانی ASD ممکن است درمان نشود به چالش می‌کشد و کارایی وافیدمستات را در بهبود فنوتیپ‌های مشابه ASD نشان می‌دهد. نتایج درها را به روی تحقیقات آینده برای تقویت پایه و اساس درمان دارویی ASD و سایر اختلالات عصبی رشدی باز می‌کند. پروفسور کاتو نتیجه گیری می‌کند: "تحقیقات ما نشان می‌دهد که داروهای مشابه وافیدمستات ممکن است به چندین دسته از اختلالات روانپزشکی قابل تعمیم باشند.
